Этапы урока | ||||
№ | время | задания | Содержание деятельности | |
учителя | учащихся | |||
1 | 1 мин | Организационный момент | Цель– Привлечение внимания учащихся. Приветствую учащихся: “Good morning, children! My name is Анастасия Юрьевна. Как вы думаете, что я сказала по-английски. |
|
4 мин | Целеполагание | Let’s make a trip to New York! Как вы думаете ребята что мы будем делать что учить на
уроках английского \ языка? Одобрение учащихся подсказками если затрудняются. Мы отправимся с вами в увлекательное путешествие в мир
английского языка. Вы встретитесь с героями английских и американских сказок,
мультфильмов и телепередач. Со многими из них вы уже знакомы. Теперь у вас
есть возможность пообщаться с этими и многими другими героями на их родном
языке.  : Каждый год в последний четверг ноября в
Нью-Йорке вот уже на протяжении более 70 лет проводится красочный Парад в
честь Дня благодарения (Macy’s Thanksgiving Day Parade). Главными участниками
Парада являются огромные, наполненные воздухом фигуры самых популярных и
любимых героев английских и американских сказок, мультфильмов и телепередач. | Ответы детей
(находят страны и город на карте)
Смотрят на картинки празднования «Дня благодарения» | |
3 | 3 мин | Introducing Mike
and Helen. | Прежде чем отправиться в путешествие, давайте познакомимся с вашими сверстниками — мальчиком и девочкой, которые, как вам уже известно, живут в Великобритании и будут сопровождать вас в этом путешествии, а также помогать в изучении английского языка. Посмотрите на их фотографии. Как их зовут? Найдите их имена на русском языке и прочитайте. Теперь найдите эти имена (Майк и Хелен) на английском языке (первая строчка) и послушайте, как они звучат по-английски. (Включаете аудиозапись или произносите сами.)
| (читают имена по-русски) |
4 | 10-13 мин | Переход к теме. Работа с учебником | Читаем Упражнение 1 , урок 1 , читают |
|
5 | Первичная проверка
понимания. | вы познакомитесь с 8 транскрипционными знаками: [1], [h], [k], [m], [n], [aI], [I], [e], с IV. Let’s play “Follow the leader”. SB ex. 1. 2) повторите: Hi — eye;my — I; lie — hi; hen — men; Kim — him; Minnie — Hinny. |
| |
6 | 2 мин | Физкультминутка | Тедди беа |
|
7 | 4 мин | Аудирование | SB ex. 2 (АВ ex. 1. 1) «Учитесь слушать и слышать». |
|
8 | 5 мин | Письмо | V. T: Вежливые люди всегда отвечают на приветствие. Поприветствуйте своих новых друзей и назовите свои имена. |
|
9
| 2 мин
| рефлексия
| VII. Повторение фонетических звуков и изученных букв |
|
10 | 2 мин
| Домашнее задание | IX. Summing up. Saying goodbye. VIII. Setting homework. SB ex. 5 “All about me”. |
|
Первый урок во 2 классе по английскому языку
УМК “English” Кузовлев В.
П.
I.Приветствие.
Hello boys and girls! A’m glad to see you. My name is Anna Olegovna.
Я думаю, вы поняли, что я сказала. Не так ли? Вы правильно догадались. Я сказала: «Здравствуйте, мальчики и девочки! Меня зовут Анна Олеговна». Молодцы! Сегодня вы тоже научитесь приветствовать друг друга по-английски и называть своё имя.
Сегодня мы начинаем с вами изучать новый для вас предмет «иностранный язык» А кто знает, почему он называется «иностранный»? Правильно, это – язык другой, иной страны. Скоро вы научитесь говорить на английском языке, читать и писать по-английски. А я вам в этом помогу. Мы отправимся с вами в увлекательный мир английского языка. Там вы встретитесь с героями многих английских и американских сказок, мультфильмов и телепередач и научитесь с ними общаться. Вы много узнаете о странах, в которых они живут и писателях, которые создали этих персонажей.
II. Знакомство с англоязычными странами.
Знаете ли вы, в каких странах люди говорят по-английски? Давайте сядем в самолет и совершим небольшую экскурсию по некоторым из них.
Let’s fly! Полетели! (слайды 2- 7)
А как вы думаете,зачем вам учить английский язык?
Совершенно верно! Если мы будем изучать иностранный язык,мы сможем лучше узнать страну,в которой говорят по-английски. Но чтобы правильно и красиво говорить по-английски,нужно много заниматься.
Кто помнит, как я c вами поздоровалась в начале урока?
Совершенно верно-HELLO.
Сейчас мы с вами послушаем песенку, а вы мне скажете, какие знакомые слова вы услышали.
(Hello
А знаете ли вы,что вы уже давно разговариваете на английском языке?- Не верите? – Давайте я вам докажу!
Посмотрите внимательно на картинки и скажите,что вы на них видите.
А теперь подумайте, как эти предметы называются на английском языке? –Совершенно верно! (internet, notebook, mail, businessman, champion, hamburger, football, crossword, smartphone). И таких примеров очень много!
В нашем путешествии по стране английского языка нас будут сопровождать Майк и Хелен, которые живут в Великобритании. Они помогут нам изучать их родной язык. (стр.7 упр. 1 учебник). Давайте прочитаем их имена по-русски, а потом послушаем, как они звучат по-английски. Похоже, не правда ли?
Хелен и Майк ждут не дождутся,чтобы с нами познакомиться! Так давайте же представимся им! Чтобы сказать другому человеку свое имя по-английски,нужно использовать короткую фразу- “I am Katya”, что значит- я- Катя. Давайте потренируемся .
Как вы думаете,какой первый вопрос вы зададите незнакомому вам человеку?-Конечно же,вы спросите,кА его зовут! Вопрос «Как тебя зовут?» по-английски звучит так: “What is your name?” Чтобы ответить на него,нужно сказать: “My name is…” Давайте теперь научимся отвечать на этот вопрос.
(учитель по очереди задает вопрос,ученики отвечают)
Игра «Знакомство».
Ребята, станьте в круг. Я буду по очереди называть свое имя и бросать вам мяч. Ученик, которому я бросила мяч, должен будет сказать, как его зовут. Но не забывайте, что знакомимся мы по-английски.
А теперь посмотрите, как можно записать их имена транскрипционными знаками. Эти знаки помогут нам правильно произносить слова. Часто в английском языке встречаются слова, в которых некоторые буквы не произносятся, или несколько букв произносятся, как один звук. И чтобы правильно произносить слова и придумали эти знаки. Их в английском языке 44. На уроках мы с вами изучим все эти знаки, и вы будете всегда правильно произносить слова.
( чтение памятки с. 109 часть I. учебник).
Давайте сравним русские звуки и английские. Чем они похожи и чем отличаются? Все ли вам понятно? Дома вы можете также поработать над своим произношением, используя эту памятку.
V. Знакомство с английским приветствием.
Вспомните, как нас приветствовали сказочные персонажи и послушайте, как нас приветствуют Майк и Хелен. (упр.3 стр. 8) Прочитайте вслед за ними. А теперь поприветствуйте их и скажите, как вас зовут.
VI. Подведение итогов. Рефлексия. Домашнее задание.
Я думаю, вы хорошо потрудились сегодня. Что вы сегодня узнали? Чему научились? Вам понравилось наше путешествие? На следующем уроке мы продолжим наш полет. Но чтобы наш полет был удачным, вам придется к нему подготовиться. Повторите дома звуки, которые вы сегодня произносили и напишите в тетради знаки. И полет состоится!
Good bye! See you next lesson! До свидания! До следующего урока! Я рада была с вами познакомиться. (слайд 19)
Скачать гдз англ яз 2 кл EPUB
Готовые Домашние Задания 2 класс, Английский язык.
Все Решебники и Ответы к заданиям. Домашние ответы и задания по английскому языку всегда требуют внимательности, сосредоточенности по ходу написании задания. Английский язык 1, 2 класс ГДЗ нередко состоят не только в заучивании песен и слов, но и выполнении по письму заданий. Решебник (ГДЗ онлайн) по английскому языку за 1, 2 класс – конечно же, это выход из положения, но методично стоит ли их переписывать, сможет ли ученик запомнить то, что переписал?
Вероятность переписать ГДЗ появилась благо тому, что наш сайт собирает все ответы на проявленный интерес к готовым заданиям Вами! логичный путь наш: расписать нами каждое задание к прилагающим учебникам школьной программы. Английский язык 2 класс рабочая тетрадь с контрольными работами Enjoy English Биболетова М.З.
Авторы: Биболетова М.З. Денисенко О.А. Английский язык 2 класс рабочая тетрадь Spotlight Н. Быкова. Авторы: Н. Быкова Д. Дули. Английский язык 2 класс контрольные задания Spotlight Н. Быкова. Авторы: Н. Быкова Д.
Дули. Английский язык 2 класс сборник упражнений Spotlight Быкова Н.И. Английский язык 2 класс контрольные задания Strarlight Баранова К.М. Углубленный уровень. Авторы: Баранова К.М. Эванс В. Английский язык 2 класс Brilliant Комарова Ю.А.
Авторы: Комарова Ю.А. Ларионова И.В. Английский язык 2 класс рабочая тетрадь Верещагина И.Н. Углубленный уровень. Авторы: Верещагина И.Н. Бондаренко К.А. Главная ГДЗ 2 класс английский язык. ГДЗ по английскому языку 2 класс с переводом текстов. Бесплатные ГДЗ и решебники по английскому языку за 2 класс. И в это вам поможет ГДЗ по Английскому языку за 2 класс.
Здесь собраны решение всех задач с полным описанием. Английский язык 2 класс Кузовлев В.П. грамматический справочник с упражнениями.
Авторы: Кузовлев В.П., Пастухова С.А., Стрельникова О.В. Английский язык 2 класс Верещагина И.Н. рабочая тетрадь Учебники английского для школы Углубленный уровень.
Авторы: Верещагина И.Н., Притыкина Т.А. Английский язык 2 класс Верещагина И.
Н. английский для школьников. Авторы: Верещагина И.Н., Уварова Н.В. Части: 1, 2. Английский язык 2 класс Комарова Ю.А. рабочая тетрадь Brilliant. Авторы: Комарова Ю.А., Ларионова И.В., Перретт Ж.
Английский язык 2 класс Вербицкая М. В. Forward.
Ответы к рабочей тетради. Английский язык. 2 класс. Кузовлёв В.П., Перегудова Э.Ш., Пастухова С.А., Стрельникова О.В. – М.: Просвещение, Lesson 1. Hi, Helen! Hi, Mike! (стр.
5) Lesson 2. I like Minnie! (стр. 6) Lessons I’m nice! (стр. 7 – 9) Lesson 5. Henny Penny, you are cute! (стр. 10 – 11) Lessons Angelina is a talented ballerina! (стр. 12 ) Lesson 8. Angelina likes dancing (стр. 15 – 16) Lesson Английский язык.
2 класс. Часть 1. Кузовлёв В.П., Перегудова Э.Ш., Пастухова С.А., Стрельникова О.В. – М.: Просвещение, Lesson 1. Hi, Helen!. 11 класс. Программа для 2 класса. Урок 1|2 класс. Урок 1. Let’s go! Автор: Покидова Анастасия Дмитриевна. Урок 2|2 класс. Урок 2. My letters. Автор: Покидова Анастасия Дмитриевна. Урок 3|2 класс.
Урок 3. Letter blends!
Автор: Попова Светлана Илларионовна. Урок 4|2 класс. Урок 4. Big and small! Автор: Попова Светлана Илларионовна. Урок 5|2 класс.
Урок 5. Let’s meet the alphabet! Автор: Попова Светлана Илларионовна. Урок 6|2 класс. Урок 6. My Family! Автор: Покидова Анастасия Дмитриевна. Урок 7|2 класс. Урок 7. She’s got blue eyes! Автор: Покидова Анастасия Дмитриевна. Урок 8|2 класс. Урок 8. Te. Учебник английского языка Spotlight для 2 класса зачастую вызывает массу вопросов не только у родителей, но и у учителей.
На первом же занятии по иностранному языку, а многие школы начинают изучение английского именно во втором классе, ребята должны сразу же спеть песенку на этом языке! Да и вообще, логика составления данного пособия многим, мягко говоря, непонятна. На самом деле, авторы учебника Н. И. Быкова, Д. Дули, М. Д. Поспелова и В. Эванс заранее предупреждают, что учебник основан на методике так называемого «Устного опережения».
txt, EPUB, doc, rtfПохожее:
в романова загальна та неорганічна хімія онлайн
Скачать гдз англ яз 2 кл PDF
Скачать гдз или решебник по английскому языку 2 класс в один клик. ГДЗ по английскому языку 2 класс. ГДЗ > Английский > 2 класс. Изображения обложек учебников приведены на страницах данного сайта исключительно в качестве иллюстративного материала (ст. п. 1 части четвертой Гражданского кодекса Российской Федерации). Рабочие тетради. Рабочая тетрадь по английскому языку 2 класс. Готовые домашние задания по учебнику английского языка Биболетовой за второй класс с аудиозаписями. По моему скромному мнению, учебник английского языка Биболетовой вполне может справиться с этой задачей.
В нем собраны разнообразные задания на отработку разговорной речи, и, думаю, что с книгой Enjoy English у ребенка есть все шансы научиться языку (хотя, конечно, здесь многое зависит от учителя и его энтузиазма).
Я надеюсь, что этот решебник поможет детям разобраться в сложном чтении слов и предложений, поскольку здесь вы найдете не только ответы на задания, но и аудио. ГДЗ (решебники) к учебникам по английскому языку за 2 класс, ответы к рабочим тетрадям. Смотреть на iPhone или Android. Cамые актуальные готовые домашние задания по всем предметам. Все Готовые Домашние Задания Решебники к учебникам Английского языка за 2 класс.
Решебник, ГДЗ, Готовое домашние задание по английскому языку за 2 класс. Spotlight, workbook, Авторы: Быкова Н.И., Дж. Дули, Поспелова М.Д., В. Эванс, Английский в фокусе, Издательство: Просвещение. ГДЗ к учебнику Rainbow English. Английский язык 2 класс. Часть Авторы: Афанасьева О.В., Михеева И.В., Баранова К.М Издательство: Дрофа. Открыть. ГДЗ к рабочей тетради Rainbow English. Английский язык 2 класс. Авторы: Афанасьева О.В., Михеева И.В., Баранова К.М Издательство: Дрофа.
Открыть.
Ответы к рабочей тетради. Английский язык. 2 класс. Кузовлёв В.
П., Перегудова Э.Ш., Пастухова С.А., Стрельникова О.В. – М.: Просвещение, Lesson 1. Hi, Helen! Hi, Mike! (стр. 5) Lesson 2. I like Minnie! (стр. 6) Lessons I’m nice! (стр. 7 – 9) Lesson 5. Henny Penny, you are cute! (стр. 10 – 11) Lessons Angelina is a talented ballerina! (стр. 12 ) Lesson 8. Angelina likes dancing (стр. 15 – 16) Lesson Английский язык. 2 класс. Часть 1. Кузовлёв В.П., Перегудова Э.Ш., Пастухова С.А., Стрельникова О.В.
– М.: Просвещение, Lesson 1. Hi, Helen!. Без Английского языка в современном мире очень сложно обходиться. Ведь английский язык встречается везде: на вывесках, в инструкциях любого товара, и даже в играх, которые все школьники очень любят поиграть.
Если знать английский язык, то можно легко путешествовать за границу, где многие знают этот язык, ведь английсккий язык является всемирным языком, именно поэтому этот язык необходимо изучать на хорошо и отлично всем ушкольникам. Каждый школьник может быстро найти на нашем сайте ответ к любому заданию.
Ведь на сайте “guvka.ru” собрано множество ГДЗ с удобной навигацией по всему сайту. С помощью нашего сайта школьники смогут научиться решать многие задания.
Английский язык – занимает достаточно важное место в школьной программе, поэтому с самых младших классов ребята начинают его изучать. В процессе обучения они могут столкнуться с трудностями, связанными с усвоением нового материала. Самыми популярными авторами к учебникам и рабочим тетрадям по английскому языку за 2 класс являются: Афанасьева, Михеева, Вербицкая, Биболетова, Кузовлев, Верещагина.
Не будем вдаваться в подробности, но от того по какому из них будет заниматься ваш ребенок будет зависеть его уровень владения английским языком.
PDF, txt, fb2, txtПохожее:
[Хелен]
Привет, Нэнси!
[Нэнси]
Привет, Хелен!
[Хелен]
Что за история, ипомея?
Что за сказка, соловей?
Вы слышали о Хьюго и Ким?
[Алиса]
Привет, Марджи!
[Марджи]
Привет, Алиса!
Что за история, ипомея?
[Алиса]
Какое слово, колибри?
Вы слышали о Хьюго и Ким?
[Хелен, Нэнси, Алиса, Марджи]
Они действительно были приколоты?
Она поцеловала его и заплакала?
Он приколол булавку?
Или он стеснялся?
Ну, я слышал, их прикололи
[Мальчики]
Ага! Ага!
[Девочки]
Я надеялась, что они это сделают!
[Мальчики]
Угу
[Девочки]
Теперь они наконец-то живут
[Мальчики]
Его больше нет
[Девочки]
Идут навсегда!
[Харви Джонсон]
Здравствуйте, мистер Хенкель, это Харви Джонсон
Могу я поговорить с Пенелопой Энн?
[Пенелопа]
Это правда о Ким?
[Харви]
Пенелопа!
[Пенелопа]
Я как-то знала это
[Харви]
Насчет выпускного вечера.
..
[Пенелопа]
Я должен позвонить ей прямо сейчас!
[Харви]
Суббота?
[Пенелопа]
Я не могу сейчас с тобой разговаривать!
[Девочки]
Устойчивые
[Мальчики]
Вы это знаете
[Девочки]
Устойчивые
[Мальчики]
Мужик, это безумие, мужик!
[Девочки]
Идут стабильно
[Мальчики]
Вы это знаете
[Девушка]
Это не продлится долго!
[Девушка]
Вовсе нет!
[Девушка]
Он слишком худой!
[Девушка]
Она слишком высокая!
[Харви]
Здравствуйте, миссис Миллер, это Харви Джонсон
Могу я поговорить с Деброй Сью?
[Мальчики]
Привет, Хьюго!
Привет, тупица!
Whatcha хотите, чтобы тебя прикололи?
[Хьюго]
Вы не умеете жить
[Мальчики]
Эй, тупица!
[Хьюго]
Тебя бы приколол, если бы ты мог!
[Мальчики]
Потеряли шарики?
[Хьюго]
Ким и я влюблены
[Мальчики]
Я чокнутый?
[Hug]
Устойчиво для.
..
[Харви]
Здравствуйте, миссис Гарфейн, Благотворительный фонд еще не вернулся из школы?
[Девочки]
Неужели их прикололи?
Устойчивый
Я надеялся, что они будут
Устойчивый
Теперь они наконец-то живут
Устойчивый
Устойчивый
Стойкий навсегда!
[Мальчики]
Если тебе пора, так и надо
[Девочки]
Ох
[Мальчики]
Когда они тебя зацепили
Тогда ты действительно готов
[Девочки]
Ох
[Мальчики]
Что ты собираешься делать?
Что ты собираешься делать?
[Девочки]
Ну, я слышал, их прикололи!
Я думал, что они будут!
Теперь они наконец-то живут
Устойчиво к лучшему
Идут устойчиво, к лучшему
Идут устойчиво
Стабильно к лучшему
Идут устойчиво, стабильно
Идут устойчиво
Устойчиво к лучшему
Он в люблю Кима
Ким влюблена в него!
Ну да ладно, скажи
Ну да ладно скажи
Так и должно быть!
Я знаю, они будут счастливы!
У меня все в порядке.
Вот и ты должен идти!
Устойчиво, устойчиво
Устойчиво
Постоянно
Устойчиво
Устойчиво
[Все]
О, да!
Небольшие молекулы – это синтезированные соединения с низкой молекулярной массой, обычно менее 1 килодальтона (кДа) [13].Низкомолекулярные фармацевтические агенты были основой разработки лекарств с момента открытия пенициллина в начале двадцатого века [14]. Он и другие антибиотики уже давно являются одними из наиболее известных применений малых молекул в терапии, но биотехнологические разработки, такие как предсказание белок-белковых взаимодействий, способствовали достижениям в точном нацеливании на конкретные структуры с использованием малых молекул [14]. Сегодня низкомолекулярные препараты включают в себя широкий спектр терапевтических средств, помимо антибиотиков, включая противовирусные препараты, ингибиторы белков и многие фармацевтические препараты широкого спектра действия.
Противовирусные препараты против SARS-CoV-2 разработаны для подавления репликации вируса в эпителиальной клетке-хозяине. Этот процесс требует подавления цикла репликации вируса путем нарушения одного из шести основных шагов [15] (). На первом из этих этапов вирус прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее посредством эндоцитоза. Затем вирус снимается с оболочки, что классически определяется как высвобождение вирусного содержимого в клетку-хозяин. Затем вирусный генетический материал попадает в ядро, где реплицируется на стадии биосинтеза.На этапе сборки вирусные белки транслируются, что позволяет собирать новые вирусные частицы. На последнем этапе новые вирусы попадают во внеклеточную среду. Многие противовирусные препараты предназначены для подавления репликации вирусного генетического материала на стадии биосинтеза. В отличие от ДНК-вирусов, которые могут использовать ферменты хозяина для собственного размножения, РНК-вирусы, такие как SARS-CoV-2, зависят от собственной полимеразы, РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRP), для репликации [16,17].
Таким образом, нацеливание на RdRP является эффективной стратегией противовирусных препаратов против РНК-вирусов и является предполагаемым механизмом, лежащим в основе лечения SARS и MERS с помощью рибавирина [18]. Однако, хотя антивирусные препараты предназначены для нацеливания на вирус, они также могут влиять на другие процессы в хосте и иметь непредвиденные эффекты. Следовательно, эти терапевтические средства необходимо оценивать как на эффективность, так и на безопасность.
Потенциальные терапевтические средства, изучаемые в настоящее время, могут нацеливаться на вирус SARS-CoV-2 или изменять среду хозяина с помощью множества различных механизмов.Здесь визуализируется взаимосвязь между вирусом и несколькими описанными выше терапевтическими средствами.
Фавипиравир (Avigan), также известный как T-705, был открыт Toyama Chemical Co.
, Ltd. [19]. Было обнаружено, что препарат эффективен при блокировании вирусной амплификации нескольких подтипов гриппа, а также других РНК-вирусов, таких как Flaviviridae и Picornaviridae , за счет уменьшения образования бляшек [20] и репликации вируса в почках собак Madin-Darby. клетки [21].Кроме того, было показано, что прививка мышей фавипиравиром увеличивает выживаемость при инфекциях гриппа [20,21]. В 2014 году препарат был одобрен в Японии для лечения гриппа, устойчивого к традиционным методам лечения, таким как ингибиторы нейраминидазы [22]. Фавипиравир (6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид) действует как пуриновый и пуриновый аналог нуклеозидов, который дозозависимо ингибирует вирусную РНК-полимеразу в целом ряде РНК-вирусов, включая вирусы гриппа [23,24,25, 26,27].Нуклеотиды и нуклеозиды являются естественными строительными блоками для синтеза РНК. Из-за этого модификации нуклеотидов и нуклеозидов могут нарушить ключевые процессы, включая репликацию [28].
Биохимические эксперименты показали, что фавипиравир был признан аналогом пуринового нуклеозида и включен в матрицу вирусной РНК. Однократное включение не влияет на транскрипцию РНК; однако множественные события включения приводят к остановке синтеза РНК [29]. Доказательства ингибирования Т-705 вирусной РНК-полимеразы основаны на исследованиях продолжительности приема лекарств, которые показали, что вирусная нагрузка снижалась при добавлении фавипиравира в ранние сроки после инфицирования [23,26,27].
Эффективность фавипиравира для лечения пациентов с COVID-19 в настоящее время исследуется. Недавно было проведено открытое нерандомизированное контролируемое исследование «до и после» [30]. В исследование были включены 80 пациентов с COVID-19 (35 лечились фавипиравиром, 45 контрольных) из изолятора Национального клинического исследовательского центра инфекционных заболеваний (Третья народная больница Шэньчжэня), Шэньчжэнь, Китай. Пациенты контрольной группы получали другие противовирусные препараты, такие как лопинавир и ритонавир.
Следует отметить, что, хотя контрольные пациенты получали противовирусные препараты, два последующих крупномасштабных анализа, исследование солидарности ВОЗ и исследование рандомизированной оценки терапии COVID-19 (RECOVERY), не выявили эффекта лопинавира или комбинации лопинавир-ритонавир. соответственно, по показателям смертности от COVID-19, которые каждый оценивал [31,32,33]. Лечение проводилось на 2–14 дни; лечение прекращалось либо при подтверждении клиренса вируса, либо на 14-й день. Эффективность лечения измерялась, во-первых, временем до исчезновения вируса с использованием кривых выживаемости Каплана-Мейера, и, во-вторых, степенью улучшения результатов компьютерной томографии грудной клетки (КТ). сканирование на 14 день после лечения.Исследование показало, что фавипиравир увеличивает скорость выздоровления, измеряемую по клиренсу вируса от пациента с помощью ОТ-ПЦР, при этом пациенты, получавшие фавипиравир, выздоравливают через четыре дня по сравнению с 11 днями для пациентов, получающих противовирусные препараты, такие как лопинавир и ритонавир.
Кроме того, компьютерная томография легких пациентов, получавших фавипиравир, показала значительно более высокие показатели улучшения (91%) на 14 день по сравнению с пациентами контрольной группы (62%, p = 0,004). Однако побочные эффекты наблюдались у 4 (11%) пациентов, получавших фавипиравир, и у 25 (56%) пациентов контрольной группы.Неблагоприятные побочные эффекты включали диарею, рвоту, тошноту, сыпь, а также повреждение печени и почек. Несмотря на то, что в исследовании сообщается о клиническом улучшении у пациентов, получавших фавипиравир, некоторые вопросы дизайна исследования являются проблематичными, что снижает уверенность в общих выводах. Например, исследование не было ни рандомизированным, ни слепым. Более того, при отборе пациентов не принимались во внимание важные факторы, такие как предыдущие клинические состояния или пол, и не было классификации по возрасту. Кроме того, следует отметить, что это исследование было временно отозвано, а затем восстановлено без объяснения причин [34].
В конце 2020 – начале 2021 года первые рандомизированные контролируемые испытания фавипиравира для лечения COVID-19 дали результаты [35,36,37]. В первом [35] использовался рандомизированный контролируемый открытый дизайн для сравнения двух препаратов, фавипиравира и балоксавира марбоксила, только с одним стандартом лечения (SOC). Здесь SOC включала противовирусные препараты, такие как лопинавир / ритонавир, и вводилась всем пациентам. Первичной анализируемой конечной точкой был клиренс вируса на 14-й день. Размер выборки для этого исследования был очень маленьким, всего в него было включено 29 пациентов, и не было обнаружено значительного эффекта лечения для первичных или любого из проанализированных вторичных исходов, включая смертность. .Второе исследование [36] было более масштабным, в него вошли 96 пациентов, и в него были включены только люди с легкими и умеренными симптомами, которые были рандомизированы в две группы: одна получала хлорохин (CQ) в дополнение к SOC, а другая получала фавипиравир в дополнение к SOC.
. В этом исследовании сообщается о незначительной тенденции для пациентов, получающих фавипиравир, к более короткому пребыванию в больнице (13,29 дней по сравнению с 15,89 для CQ, p = 0,06) и меньшей вероятности перехода на ИВЛ ( p = 0.118) или до насыщения кислородом <90% ( p = 0,129). Эти результаты в сочетании с тем фактом, что фавипиравир сравнивали с CQ, который теперь широко считается неэффективным для лечения COVID-19, таким образом, не предполагают, что фавипиравир, вероятно, оказал сильное влияние на эти результаты. С другой стороны, в другом исследовании с участием 60 пациентов сообщалось о значительном влиянии фавипиравира на клиренс вируса через четыре дня (вторичная конечная точка), но не через 10 дней (основная конечная точка) [37].В этом исследовании, а также в предыдущем исследовании фавипиравира [38] также сообщалось, что препарат в целом хорошо переносился. Таким образом, в совокупности эти небольшие исследования показывают, что эффекты фавипиравира в качестве средства лечения COVID-19 нельзя определить на основе имеющихся данных, но, кроме того, ни одно из них не вызывает серьезных опасений по поводу профиля безопасности препарата.
Ремдесивир (GS-5734) – это внутривенное противовирусное средство, которое было предложено Gilead Sciences в качестве возможного средства лечения болезни, вызванной вирусом Эбола (БВВЭ).В начале пандемии COVID-19 у него не было одобренного FDA использования. Однако 1 мая 2020 г. FDA выдало разрешение на экстренное использование ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 [39]. EUA был основан на информации из двух клинических испытаний, {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT04280705”, “term_id”: “NCT04280705”}} NCT04280705 и {“type” : “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT04292899”, “term_id”: “NCT04292899”}} NCT04292899 [40,41,42,43]. Ремдесивир метаболизируется до GS-441524, аналог аденозина, который ингибирует широкий спектр полимераз, а затем уклоняется от репарации экзонуклеазой, вызывая обрыв цепи [44,45,46].Клиническое испытание в Демократической Республике Конго обнаружило некоторые доказательства эффективности против БВВЭ, но два препарата антител оказались более эффективными, и ремдесивир не исследовался [47].
Ремдесивир также ингибирует полимеразу и репликацию коронавирусов MERS-CoV и SARS-CoV-1 в анализах клеточных культур с субмикромолярными IC50 [48]. Также было обнаружено, что он ингибирует SARS-CoV-2, проявляя синергизм с CQ in vitro [46].
Ремдесивир впервые был использован у некоторых пациентов с COVID-19 в соответствии с рекомендациями по бережливому использованию [49,50].Все они находились на поздних стадиях заражения COVID-19, и первоначальные отчеты не давали окончательных результатов относительно эффективности препарата. Компания Gilead Sciences, производитель ремдесивира, опубликовала недавнюю публикацию, в которой сообщалось о результатах сострадательного использования препарата у 61 пациента, госпитализированного с подтвержденным COVID-19. Здесь 200 мг ремдесивира вводили внутривенно в 1 день, а затем еще 100 мг / день в течение 9 дней [43]. Были серьезные проблемы с дизайном исследования или его отсутствием. Рандомизированной контрольной группы не было.Критерии включения были разными: некоторым пациентам требовались только низкие дозы кислорода, тогда как другим требовалась вентиляция.
В исследование было включено множество сайтов, потенциально с различными критериями включения и протоколами лечения. Проанализированные пациенты имели смешанную демографию. Был короткий последующий период расследования. Восемь пациентов были исключены из анализа в основном из-за отсутствия пост-исходной информации; таким образом, их здоровье не учитывалось. Таким образом, несмотря на то, что в исследовании сообщалось о клиническом улучшении у 68% из 53 пациентов, прошедших окончательную оценку, из-за значительных проблем с дизайном исследования нельзя было определить, оказало ли лечение ремдесивиром эффект или эти пациенты выздоровели бы независимо от лечения. .Другое исследование, сравнивающее 5- и 10-дневные схемы лечения, показало аналогичные результаты, но также было ограничено из-за отсутствия контроля плацебо [52]. Эти исследования не повлияли на понимание эффективности ремдесивира при лечении COVID-19, но обнадеживающие результаты послужили мотивацией для плацебо-контролируемых исследований.
Ремдесивир позже был протестирован в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, проведенном в 60 исследовательских центрах, 45 из которых находились в США [41,42].В испытание было включено 1062 пациента, которые случайным образом распределили их на лечение плацебо или лечение ремдесивиром. Пациенты были стратифицированы для рандомизации на основе локализации и тяжести заболевания на исходном уровне [42]. Лечение составляло 200 мг в 1-й день, а затем 100 мг в дни 2-10. Данные были проанализированы по 1059 пациентам, завершившим 29-дневный курс исследования, 517 из которых были назначены на ремдесивир и 508 – на плацебо [42]. ]. Эти две группы были хорошо сопоставимы демографически и клинически на исходном уровне.У тех, кто получал ремдесивир, среднее время выздоровления составляло 10 дней по сравнению с 15 днями у тех, кто получал плацебо (коэффициент выздоровления 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,12 до 1,49; p <0,001). Оценка Каплана-Мейера смертности к 14 дням составила 6,7% для ремдесивира и 11,9% для плацебо, с отношением рисков (HR) для смерти 0,55 и 95% ДИ от 0,36 до 0,83, а на 29 день ремдесивир соответствовал 11,4%, а плацебо - 15,2% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,52: 1.
03). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 131 из 532 пациентов, получавших ремдесивир (24,6%), и у 163 из 516 пациентов в группе плацебо (31,6%). В этом исследовании также сообщалось о связи между приемом ремдесивира и клиническим улучшением, а также отсутствием перехода к более инвазивному респираторному вмешательству у пациентов, получавших неинвазивную и инвазивную вентиляцию легких при рандомизации [42]. Во многом по результатам этого исследования FDA переиздало и расширило EUA для ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 в возрасте от двенадцати лет и старше [39].В настоящее время проводятся дополнительные клинические испытания [46,53,54,55,56] для оценки использования ремдесивира для лечения пациентов с COVID-19 как на ранних, так и на поздних стадиях инфекции, а также в комбинации с другими препаратами (). По состоянию на 22 октября 2020 г. ремдесивир получил одобрение FDA на основании трех клинических испытаний [57].
Однако результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния ремдесивира на выживаемость, были опубликованы в исследовании ВОЗ «Солидарность» [31].
В этом крупномасштабном открытом исследовании приняли участие 11 330 взрослых стационарных пациентов в 405 больницах 30 стран мира [31].Пациенты были рандомизированы в равных пропорциях на четыре экспериментальных условия и контрольное условие, соответствующие четырем кандидатам на лечение COVID-19 и SOC соответственно; плацебо не применялось. 2750 пациентам в группе ремдесивира вводили 200 мг внутривенно в первый день и 100 мг в каждый последующий день до 10 дня и оценивали на предмет смерти в больнице (первичная конечная точка), продолжительности госпитализации и перехода на ИВЛ. Было также 2708 пациентов из контрольной группы, которые могли бы получать ремдесивир, если бы они не были включены в контрольную группу.В общей сложности 604 пациента из этих двух когорт умерли во время первоначальной госпитализации, из них 301 в группе ремдесивира и 303 в контрольной группе. Соотношение смертности между этими двумя группами было незначительным (0,95, p = 0,50), что позволяет предположить, что введение ремдесивира не повлияло на выживаемость.
Два вторичных анализа аналогичным образом не обнаружили никакого эффекта ремдесивира. Кроме того, авторы сравнили данные своего исследования с данными трех других исследований ремдесивира (включая [42]), стратифицированных по статусу дополнительного кислорода.Метаанализ четырех исследований показал, что общий коэффициент смертности составил 0,91 ( p = 0,20). Таким образом, эти результаты не подтверждают предыдущие выводы о том, что ремдесивир снижает среднее время выздоровления и риск смертности у пациентов с COVID-19.
В ответ на результаты исследования «Солидарность» компания Gilead, производящая ремдесивир, опубликовала заявление, в котором указывалось на то, что исследование «Солидарность» не было плацебо-контролируемым или двойным слепым, и на момент публикации заявления не было. рецензирование [58]; эти настроения нашли отклик в другом месте [59].Другая критика этого исследования отметила, что противовирусные препараты обычно не нацелены на пациентов с тяжелыми заболеваниями, и поэтому ремдесивир может быть более полезным для пациентов с легкими, а не тяжелыми случаями [33,60].
Однако публикация, связанная с испытанием, спонсируемым Gilead, действительно предполагала влияние ремдесивира на пациентов с тяжелым заболеванием, определяя период выздоровления 11 по сравнению с 18 днями (соотношение вероятностей выздоровления: 1,31, 95% доверительный интервал от 1,12 до 1,52) [42]. Кроме того, небольшой анализ 598 пациентов, две трети из которых были рандомизированы для приема ремдесивира в течение 5 или 10 дней, сообщил о небольшом эффекте лечения ремдесивиром в течение пяти дней по сравнению со стандартом лечения у пациентов с умеренным COVID-19 [ 61].Эти результаты предполагают, что ремдесивир может улучшить исходы для пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, но для понимания эффектов различной продолжительности лечения потребуется дополнительная информация. Таким образом, исследование «Солидарность» может указывать на ограничения в отношении обобщаемости других исследований ремдесивира, особенно с учетом того, что широкий международный характер клинического исследования «Солидарность», в которое вошли страны с широким спектром экономических профилей и разнообразными системами здравоохранения, дает много преимуществ.
в условиях пандемии необходима глобальная перспектива [33].С другой стороны, только 62% пациентов в исследовании «Солидарность» были рандомизированы в день поступления или через день [31], и высказывались опасения, что различия в прогрессировании заболевания могут повлиять на эффективность ремдесивира [33]. Несмотря на результаты исследования Солидарности, ремдесивир остается доступным для лечения COVID-19 во многих местах. Ремдесивир также исследовался в сочетании с другими лекарствами, такими как барицитиниб, который является ингибитором киназы Янус 1 и 2 [62]; FDA выпустило EUA для комбинации ремдесивира и барицитиниба у взрослых и детей [63].Необходимы последующие исследования, которые во многих случаях продолжаются для дальнейшего изучения исходов, связанных с ремдесивиром.
Аналогичным образом, степень, в которой режим дозирования ремдесивира может повлиять на результаты, продолжает оставаться в стадии рассмотрения. Рандомизированное открытое исследование сравнивало эффект ремдесивира у 397 пациентов с тяжелой формой COVID-19 в течение 5 и 10 дней [40,52], дополняя исследование, которое показало, что 5-дневный курс ремдесивира улучшил результаты для пациентов с умеренной степенью тяжести.
COVID-19, а 10-дневный курс – нет [61].Пациентам двух групп вводили 200 мг ремдесивира внутривенно в первый день, а затем по 100 мг в последующие четыре или девять дней, соответственно. Эти две группы значительно различались по своему клиническому статусу: пациенты, отнесенные к 10-дневной группе, имели более тяжелое заболевание. Это исследование также отличалось от большинства из-за того, что в него были включены не только взрослые, но и педиатрические пациенты в возрасте от 12 лет. В нем не сообщалось о значительных различиях между несколькими исходами для пациентов, получающих 5-дневный или 10-дневный курс, при корректировке на исходный клинический статус.Данные действительно предполагали, что 10-дневный курс может снизить смертность у наиболее тяжелых пациентов на 14-й день, но представительство этой группы в исследуемой популяции было слишком низким, чтобы оправдать какие-либо выводы [52]. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, влияют ли дозировка и продолжительность приема ремдесивира на исходы.
Таким образом, ремдесивир является первым одобренным FDA противовирусным средством против SARS-CoV-2, а также первым одобренным FDA препаратом для лечения COVID-19. Ранние исследования этого препарата установили принципиальное доказательство того, что препараты, нацеленные на вирус, могут принести пользу пациентам с COVID-19.Это также демонстрирует принципиальное доказательство того, что SARS-CoV-2 может быть нацелен на уровень вирусной репликации, поскольку ремдесивир нацелен на вирусную РНК-полимеразу с высокой эффективностью. Более того, одной из наиболее успешных стратегий разработки терапевтических средств для вирусных заболеваний является нацеливание на механизм репликации вируса, которым обычно являются полимеразы, кодируемые вирусами. Маломолекулярные препараты, нацеленные на вирусные полимеразы, являются основой лечения других вирусных заболеваний, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и герпес.Примечательно, что полимеразы ВИЧ и герпеса представляют собой обратную транскриптазу и ДНК-полимеразу соответственно, тогда как SARS-CoV-2 кодирует RdRP, поэтому большинство обычно используемых ингибиторов полимеразы вряд ли будут активны против SARS-CoV-2.
При клиническом использовании ингибиторы полимеразы показывают краткосрочную пользу для пациентов с ВИЧ, но для долгосрочной пользы они должны быть частью комбинированных схем. Их обычно комбинируют с ингибиторами протеаз, ингибиторами интегразы и даже другими ингибиторами полимеразы.Дополнительные клинические испытания ремдесивира в различных группах пациентов и в сочетании с другими методами лечения позволят улучшить его использование в клинике.
Несколько исследований показали, что вирусные протеазы играют важную роль в жизненном цикле вирусов, включая коронавирусы, модулируя расщепление предшественников вирусных полипротеинов [64]. Некоторые одобренные FDA препараты нацелены на протеазы, в том числе лопинавир и ритонавир при ВИЧ-инфекции и симепревир при заражении вирусом гепатита С.В частности, для лечения вирусов SARS и MERS были предложены ингибиторы сериновых протеаз [65]. Недавно в исследовании [66] было высказано предположение, что мезилат камостата, одобренный FDA ингибитор протеазы, может блокировать проникновение SARS-CoV-2 в клетки легких in vitro .
До сих пор исследование возможных ингибиторов протеазы, которые могли бы работать против SARS-CoV-2, проводилось на основе расчетных прогнозов.
Компьютерный дизайн позволил разработать ингибитор акцептора Михаэля, теперь известный как N3, для нацеливания на протеазу, критическую для репликации SARS-CoV-2.Открытие механизма N3 явилось результатом интереса к двум полипротеинам, кодируемым геном репликазы SARS-CoV-2, pp1a и pp1ab, которые имеют решающее значение для репликации и транскрипции вируса [67]. Эти полипротеины должны подвергаться протеолитическому процессингу. Этот процессинг обычно осуществляется Mpro, протеазой SARS-CoV-2 массой 33,8 кДа, которая поэтому является фундаментальной для вирусной репликации и транскрипции. N3 был разработан вычислительно [68] для связывания в субстрат-связывающем кармане протеазы Mpro SARS-подобных коронавирусов [69], таким образом подавляя протеолитический процессинг.Впоследствии структура SARS-CoV-2 Mpro, связанного с N3, была решена [67], что подтвердило расчетный прогноз.
N3 был протестирован in vitro на клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2, которые принадлежат к линии клеток, полученной из эпителиальных клеток почек африканской зеленой обезьяны, и было обнаружено, что он ингибирует SARS-CoV-2 [67] .
Хотя N3 является сильным ингибитором SARS-CoV-2 in vitro , его безопасность и эффективность все еще необходимо проверить на здоровых добровольцах и пациентах.После разработки и подтверждения N3 как сильнодействующего ингибитора акцептора Михаэля и идентификации структуры Mpro [67,70], 10 000 соединений были проверены на предмет их активности in vitro против против Mpro. Были идентифицированы шесть отведений: эбселен, дисульфирам, тидеглусиб, кармофур и PX-12. Анализ in vitro показал, что эбселен обладает наибольшей эффективностью в снижении вирусной нагрузки в клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2 [67]. Эбселен – это селенорганическое соединение с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [71].
Он был предложен в качестве возможного лечения различных состояний, от биполярного расстройства до диабета и болезней сердца [71], а предварительное исследование эбселена как средства лечения потери слуха, вызванной шумом, дало многообещающие сообщения о его безопасности [72]. Что касается COVID-19, NSP5 в SARS-CoV-2 содержит цистеин в активном центре Mpro, а эбселен способен инактивировать протеазу, ковалентно связываясь с этим цистеином с образованием селеносульфида [71,73]. Интересно, что были некоторые аргументы в пользу того, что дефицит селена может быть связан с более тяжелыми исходами COVID-19 [74,75,76], что, возможно, указывает на то, что его антиоксидантные свойства являются защитными [73].С другой стороны, эбселен и другие идентифицированные соединения, скорее всего, будут беспорядочными связующими, что может снизить их терапевтический потенциал [67]. Несмотря на то, что существует четкая вычислительная поддержка in vitro и потенциала эбселена в качестве терапевтического средства против COVID-19, результаты клинических испытаний этого соединения еще не доступны.
Однако по состоянию на июль 2020 г. началась фаза II клинических испытаний для оценки эффектов SPI-1005, исследуемого препарата от Sound Pharmaceuticals, который содержит эбселен [77], на 60 взрослых пациентах с умеренными [78] и тяжелыми состояниями [79]. COVID-19.
Таким образом, N3 представляет собой молекулу, созданную с помощью вычислений, которая ингибирует вирусную транскрипцию посредством ингибирования Mpro. Эбселен является одновременно сильным ингибитором Mpro и сильным ингибитором репликации вируса in vitro , который, как было обнаружено, снижает вирусную нагрузку SARS-CoV-2 даже более эффективно, чем N3. Эбселен – многообещающий препарат, поскольку его безопасность была продемонстрирована и по другим показаниям. Однако эбселен может быть ложноположительным, поскольку это беспорядочное соединение, которое может иметь множество целей [80].Таким образом, ожидается, что результаты текущих клинических испытаний помогут установить, требуются ли соединения с более высокой специфичностью.
Когда вирус проникает в хозяина, хозяин становится его средой. Следовательно, состояние хозяина также может влиять на способность вируса к репликации и распространению. Традиционно вирусные мишени были предпочтительны для фармацевтических вмешательств, потому что изменение процессов в хозяине, вероятно, будет менее специфичным, чем прямое нацеливание на вирус [81].С другой стороны, нацеливание на хозяина предлагает потенциал для дополнительной стратегии по отношению к антивирусным препаратам, которые могут значительно ограничить способность вирусов к репликации [81]. В результате терапевтические подходы, нацеленные на белки хозяина, стали предметом интереса для SARS-CoV-2. Рецепторы проникновения вирусов, в частности, были идентифицированы как потенциальные мишени. Поступление SARS-CoV-2 в клетку зависит от связывания с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), которое катализируется ферментом, кодируемым TMPRSS2 [66].В принципе, лекарства, которые снижают экспрессию этих белков или стерически препятствуют вирусным взаимодействиям с ними, могут уменьшить проникновение вируса в клетки.
В связи с неотложным характером пандемии COVID-19 многие фармацевтические агенты, которые широко рекламировались как обладающие возможными терапевтическими или профилактическими эффектами, являются лекарствами широкого спектра действия, которые существовали до пандемии COVID-19. Эти методы лечения не нацелены конкретно на сам вирус или на рецепторы хозяина, на которые он полагается, а скорее вызывают широкие сдвиги в биологии хозяина, которые, как предполагается, являются потенциальными ингибиторами вируса.В большинстве случаев интерес к конкретным лекарствам-кандидатам возникает потому, что они уже доступны для других целей. Однако тот факт, что мишени этих агентов являются неспецифическими, означает, что механизм действия может иметь отношение к COVID-19 без терапевтического или профилактического эффекта, наблюдаемого в клинических испытаниях. Эта категория препаратов также привлекала значительное внимание средств массовой информации и широкой общественности, часто до того, как тщательное тестирование позволило определить их эффективность против SARS-CoV-2.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) являются одними из наиболее часто назначаемых сегодня лекарств, часто используемых для контроля артериального давления [82,83]. В Соединенных Штатах, например, их назначают более 100 000 000 раз в год [84]. Данные некоторых животных моделей предполагают, что некоторые, но не все, ингибиторы АПФ (ИАПФ) и несколько БРА увеличивают экспрессию АПФ2 в клетках некоторых органов [85].Клинические исследования не установили, увеличивается ли экспрессия ACE2 в плазме у людей, принимающих эти препараты [86]. В то время как рандомизированные клинические испытания продолжаются, в различных обсервационных исследованиях изучалась взаимосвязь между воздействием ИАПФ или БРА и исходами у пациентов с COVID-19. Наблюдательное исследование связи воздействия ИАПФ или БРА с исходами при COVID-19 было отозвано из журнала New England Journal of Medicine [87] из-за опасений, связанных с доступностью данных [88].
Клинические испытания необходимы, потому что результаты различных наблюдательных исследований, относящихся к этой теме, не могут быть интерпретированы как указывающие на защитный эффект препарата [89, 90]. Несколько клинических испытаний, проверяющих влияние ИАПФ или БРА на исходы COVID-19, продолжаются [91,92,93,94,95,96,97].
В двух из этих анализов [91,97] сообщалось об отсутствии влияния продолжения или прекращения приема БРА и ИАПФ на пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19. Первое, известное как REPLACE COVID [98], было рандомизированным открытым исследованием, в котором участвовали пациенты, поступившие в больницу с COVID-19 и принимавшие ИАПФ на момент госпитализации.Они включили 152 пациента в 20 больниц в семи странах и рандомизировали их на две группы: продолжения (n = 75) и прекращения (n = 77). Первичный оцениваемый результат представлял собой глобальный рейтинг, объединяющий несколько параметров болезни. Компоненты этого глобального рейтинга, такие как время до смерти и продолжительность искусственной вентиляции легких, оценивались как вторичные конечные точки.
Этот анализ не выявил различий между двумя группами по первичным или каким-либо вторичным исходам.
Аналогичным образом, во втором исследовании [99] использовался рандомизированный открытый дизайн для изучения эффектов продолжения и прекращения приема БРА и ИАПФ по сравнению с пациентами, госпитализированными по поводу COVID-19 легкой и средней степени тяжести в 29 больницах Бразилии. В этом исследовании приняли участие 740 пациентов, но из всех анализов пришлось исключить один исследовательский центр из-за обнаружения нарушений надлежащей практики клинических исследований и фальсификации данных. После этого исключения 659 пациентов остались, из которых 334 были рандомизированы для прекращения лечения и 325 для продолжения.В этом исследовании первичной анализируемой конечной точкой было количество дней, в течение которых пациенты были живы и не были госпитализированы в течение 30 дней после включения в исследование. Вторичные исходы включали смерть (включая смерть в больнице отдельно), количество дней госпитализации и конкретные клинические исходы, такие как сердечная недостаточность или инсульт.
И снова не было обнаружено значительных различий между двумя группами. Таким образом, первоначальные исследования рандомизированных вмешательств предполагают, что ИАПФ и БРА вряд ли повлияют на исходы COVID-19.Эти результаты также согласуются с результатами наблюдательных исследований (суммированных в [98]). Обобщена дополнительная информация об ACE2, наблюдательных исследованиях ACEI и ARB при COVID-19 и клинических испытаниях по этой теме [100]. Таким образом, несмотря на многообещающий потенциальный механизм, первоначальные результаты не подтвердили поддержку ИАПФ и БРА в качестве методов лечения COVID-19.
CQ и гидроксихлорохин (HCQ) являются лизосомотропными агентами, то есть они являются слабыми основаниями, которые могут проходить через плазматическую мембрану.Оба препарата увеличивают клеточный pH за счет накопления в протонированной форме внутри лизосом [101,102]. Эти препараты используются для лечения и профилактики малярии, а также для лечения красной волчанки и ревматоидного артрита у взрослых [103].
Этот сдвиг pH ингибирует расщепление белков и пептидов лизосомами в процессе протеолиза [102]. Был предложен ряд механизмов, с помощью которых эти препараты могут влиять на иммунный ответ на заражение патогеном.Например, CQ / HCQ может мешать перевариванию антигенов в лизосоме и ингибировать стимуляцию Т-клеток CD4, одновременно способствуя стимуляции Т-клеток CD8 [102]. CQ / HCQ также может снижать продукцию некоторых ключевых цитокинов, участвующих в иммунном ответе, включая интерлейкин-6 (IL-6), и ингибировать стимуляцию Toll-подобных рецепторов (TLR) и передачу сигналов TLR [102]. Препараты также обладают противовоспалительным и фотозащитным действием, а также могут влиять на скорость гибели клеток, свертываемость крови, толерантность к глюкозе и уровни холестерина [102].
Интерес к CQ и HCQ для лечения COVID-19 был вызван механизмом, наблюдаемым в исследованиях in vitro как SARS-CoV-1, так и SARS-CoV-2. В одном исследовании CQ ингибировал проникновение вируса SARS-CoV-1 в клетки Vero E6, клеточную линию, полученную из клеток Vero в 1968 году, за счет повышения эндосомального pH и терминального гликозилирования ACE2 [104].
Повышенный pH внутри клетки, как обсуждалось выше, ингибирует протеолиз, и считается, что терминальное гликозилирование ACE2 препятствует связыванию вируса с рецептором.Исследование in vitro инфекции SARS-CoV-2 клеток Vero показало, что и HCQ, и CQ эффективны в подавлении репликации вируса, причем HCQ является более сильным [105]. Кроме того, раннее исследование трех пациентов с COVID-19 показало наличие антифосфолипидных антител у всех трех пациентов [106]. Антифосфолипидные антитела играют центральную роль в диагностике антифосфолипидного синдрома, расстройства, для лечения которого часто используется HCQ [107,108,109]. Поскольку 90% эффективная концентрация (EC 90 ) CQ в клетках Vero E6 (6.90 мкМ) может быть достигнута и переноситься пациентами с ревматоидным артритом (РА), было высказано предположение, что также может быть возможно достичь эффективной концентрации у пациентов с COVID-19 [110]. Кроме того, клинические испытания показали, что HCQ эффективен при лечении ВИЧ [111] и хронического гепатита C [112].
Вместе эти исследования вызвали первоначальный энтузиазм по поводу терапевтического потенциала HCQ и CQ против COVID-19. HCQ / CQ был предложен как для лечения COVID-19, так и для профилактики воздействия SARS-CoV-2, и испытания часто изучали эти препараты в сочетании с азитромицином (AZ) и / или добавками цинка.Однако по мере появления новых доказательств стало ясно, что HCQ / CQ не имеет преимуществ против SARS-CoV-2 или COVID-19.
Первоначальное исследование по оценке HCQ в качестве лечения пациентов с COVID-19 было опубликовано 20 марта 2020 года Gautret et al. [113]. В этом нерандомизированном, неслепом, неплацебо клиническом исследовании сравнивали HCQ и SOC у 42 госпитализированных пациентов на юге Франции. В нем сообщается, что пациенты, получавшие HCQ, показали более высокие показатели вирусологического выведения мазка из носоглотки на 3–6 дни по сравнению с SOC.В этом исследовании также лечили шесть пациентов одновременно с HCQ + AZ, и было обнаружено, что эта комбинированная терапия более эффективна, чем только HCQ.
Однако использованный дизайн и анализ показали недостатки, которые серьезно ограничивают интерпретируемость результатов, в том числе небольшой размер выборки и отсутствие: рандомизации, ослепления, плацебо (группа SOC не вводила «таблетку плацебо»), анализа «намерение лечить», поправка на последовательные множественные сравнения и предварительная регистрация проб. Кроме того, группы исследования были полностью смешаны с больницей, и были получены ложноотрицательные результаты (см. [114]).Два из этих недостатков связаны с ненадлежащим анализом данных и, следовательно, могут быть исправлены post hoc путем пересчета p-значений (отсутствие анализа «намерение лечить» и множественных сравнений). Однако все остальные недостатки являются фундаментальными недостатками конструкции и не могут быть исправлены. Таким образом, выводы не могут быть обобщены вне исследования. Международное общество антимикробной химиотерапии, научная организация, издающая журнал, в котором была опубликована статья, впоследствии объявило, что статья не соответствует ожидаемому стандарту для публикаций [115], хотя официально отозвано не было.
Из-за предварительных данных, представленных в этом исследовании, лечение HCQ было впоследствии изучено другими исследователями. Примерно через неделю в последующем тематическом исследовании сообщалось, что 11 последовательных пациентов получали лечение HCQ + AZ с использованием того же режима дозирования [116]. Один пациент умер, двое были переведены в отделение интенсивной терапии (ОИТ), а у одного увеличился интервал QT, что привело к прекращению приема HCQ + AZ. Как и в Gautret et al. В исследовании оценивался результат: вирусологический клиренс на 6-й день после лечения, измеренный с помощью мазков из носоглотки.Из десяти живых пациентов на 6-й день восемь остались положительными по РНК SARS-CoV-2. Как и в исходном исследовании, интерпретируемость была сильно ограничена из-за отсутствия группы сравнения и небольшого размера выборки. Однако эти результаты противоречат утверждениям Gautret et al. что все шесть пациентов, получавших HCQ + AZ, дали отрицательный результат на РНК SARS-CoV-2 на 6 день после лечения.
Это тематическое исследование продемонстрировало необходимость дальнейшего исследования с использованием надежного дизайна исследования для оценки эффективности HCQ и / или CQ.
10 апреля 2020 г. было опубликовано рандомизированное неплацебо-исследование 62 пациентов с COVID-19 в больнице Жэньминь Уханьского университета [117]. В этом исследовании изучали, уменьшает ли HCQ время до прекращения лихорадки или время до облегчения кашля по сравнению с SOC [117]. Это исследование показало, что HCQ снижает как среднее время до прекращения лихорадки, так и среднее время до облегчения кашля, определяемого как легкий кашель или его отсутствие. Хотя в этом исследовании были устранены некоторые методологические недостатки Gautret et al. путем рандомизации пациентов было обнаружено несколько недостатков в дизайне исследования и анализе данных, которые не позволяют обобщать результаты.К этим недостаткам относятся отсутствие плацебо, отсутствие коррекции нескольких первичных исходов, неправильный выбор исходов, отсутствие достаточной детализации для понимания анализа, резкие различия между предварительной регистрацией [118] и опубликованным протоколом (включая различия в критериях включения и исключения.
, количество экспериментальных групп, количество включенных пациентов и проанализированные результаты), а также небольшой размер выборки. Выбор результатов может быть неправильным, поскольку и лихорадка, и кашель могут периодически прекращаться без разрешения болезни.Кроме того, для этих результатов авторы сообщили, что у 23 из 62 пациентов не было лихорадки, а у 25 из 62 пациентов не было кашля в начале исследования, но авторы не смогли описать, как эти пациенты были включены в исследование. оценка времени до прекращения лихорадки и времени до облегчения кашля. Здесь важно отметить, что авторы утверждали, что «ни исполнители исследования, ни пациенты не знали о назначении лечения». Такое ослепление кажется невозможным в испытании без плацебо, потому что, по крайней мере, медработники будут знать, принимают ли они лекарство или нет, и это знание может привести к систематическим различиям в оказании помощи.Поправка на множественные первичные исходы может быть скорректирована post hoc путем пересчета p-значений, но все другие проблемы были конструктивными и статистическими недостатками, которые нельзя исправить.
Кроме того, наблюдение резких расхождений между предварительной регистрацией и опубликованным протоколом может указывать на p-hacking [119]. Ограничения дизайна означают, что выводы не могут быть обобщены вне исследования.
Второе рандомизированное исследование, проведенное Шанхайским клиническим центром общественного здравоохранения, проанализировало, увеличивает ли HCQ скорость вирусологического клиренса на 7-й день в мазках из дыхательных глоток по сравнению с SOC [120].Это исследование было опубликовано на китайском языке вместе с аннотацией на английском языке, и только аннотация на английском языке была прочитана и интерпретирована для этого обзора. Исследование показало сопоставимые результаты по скорости вирусологического клиренса, времени до вирусологического клиренса и времени до нормализации температуры тела между экспериментальной и контрольной группами. Небольшой размер выборки – это одна из слабых сторон: в исследование было включено всего 30 пациентов, по 15 в каждой группе.
Эта проблема предполагает, что исследование недостаточно мощно для выявления потенциально полезных различий и не позволяет интерпретировать результаты.Кроме того, поскольку можно было прочитать только аннотацию, могли возникнуть другие проблемы проектирования и анализа. Таким образом, хотя эти исследования добавили рандомизацию к их оценке HCQ, их выводы следует интерпретировать очень осторожно. Эти два исследования оценили разные результаты и пришли к разным выводам об эффективности HCQ для лечения COVID-19; Дизайн обоих исследований, особенно в отношении размера выборки, означал, что нельзя сделать общих выводов об эффективности препарата.
Несколько широко освещаемых исследований HCQ также имеют проблемы с целостностью данных и / или их происхождением. В письме в редакцию, опубликованном в BioScience Trends от 16 марта 2020 г., утверждалось, что многочисленные клинические испытания показали, что HCQ превосходит контрольное лечение в подавлении обострения пневмонии COVID-19 [121].
Это письмо цитировалось в многочисленной первичной литературе, обзорных статьях и в СМИ [122, 123]. Однако в письме упоминались 15 идентификаторов предварительной регистрации из Китайского реестра клинических исследований.Когда эти идентификаторы возвращаются в реестр, в большинстве испытаний утверждается, что они еще не набирают пациентов или в настоящее время набирают пациентов. Для всех этих 15 идентификаторов нельзя было найти загрузки данных или ссылки на публикации во время предварительной регистрации. По крайней мере, отсутствие первичных данных означает, что утверждение о том, что HCQ эффективен против пневмонии COVID-19, не может быть подтверждено. Аналогичным образом, недавний анализ международного реестра [124] проанализировал эффективность CQ и HCQ с макролидом и без него, который является классом антибиотиков, который включает азитромицин, для лечения COVID-19.В исследовании участвовало 96 032 пациента, разделенных на контрольную группу и четыре режима лечения (CQ с макролидом и без него; HCQ с макролидом и без него). Они пришли к выводу, что лечение CQ или HCQ было связано с повышенным риском развития желудочковой аритмии de novo во время госпитализации. Однако с тех пор это исследование было отозвано The Lancet из-за невозможности проверить используемые данные [125]. Эти исследования демонстрируют, что повышенный скептицизм в оценке литературы по HCQ / CQ и COVID-19 может быть оправдан, возможно, из-за значительного внимания, уделяемого HCQ и CQ как возможному лечению COVID-19, и политизации этих препаратов.
Несмотря на то, что исследование, предполагающее, что CQ / HCQ увеличивает риск желудочковой аритмии у пациентов с COVID-19, в настоящее время отменено, предыдущие исследования выявили риски, связанные с HCQ / CQ. У пациента с системной красной волчанкой развился удлиненный интервал QT, который, вероятно, усугублялся применением HCQ в сочетании с почечной недостаточностью [126]. Удлиненный интервал QT связан с желудочковой аритмией [127]. Кроме того, в отдельном исследовании [128] изучалась безопасность, связанная с использованием HCQ с макролидами и без них в период с 2000 по 2020 год.В исследовании участвовало 900 000 случаев лечения HCQ и 300 000 случаев лечения HCQ + AZ. Результаты показали, что краткосрочное использование HCQ не было связано с дополнительным риском, но что HCQ + AZ было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, повышение риска боли в груди на 15%, калиброванный HR = 1,15, 95%). ДИ от 1,05 до 1,26) и двукратное увеличение 30-дневного риска сердечно-сосудистой смертности (калиброванный HR = 2,19; 95% ДИ от 1,22 до 3,94). Таким образом, вопрос о том, используют ли в исследованиях только HCQ или HCQ в сочетании с макролидами, может быть важным фактором при оценке риска.По мере появления результатов первоначальных исследований этих комбинаций лекарств, опасения по поводу эффективности и рисков лечения COVID-19 с помощью HCQ и CQ привели к исключению CQ / HCQ из практики SOC в нескольких странах [129, 130]. По состоянию на 25 мая 2020 г. ВОЗ приостановила прием HCQ в рамках всемирного испытания солидарности [131], а позже окончательные результаты этого крупномасштабного исследования, в котором сравнивали 947 пациентов, получавших HCQ, с 906 пациентами контрольной группы не выявили никакого влияния на первичное лечение. исход, летальность во время госпитализации (коэффициент: 1.19; p = 0,23)
Дополнительные исследования показали, что HCQ / CQ неэффективны против COVID-19, одновременно выявляя ряд значительных побочных эффектов. Рандомизированное открытое неплацебо-исследование 150 пациентов с COVID-19 было проведено параллельно в 16 назначенных правительством центрах COVID-19 в Китае для оценки безопасности и эффективности HCQ [132]. В исследовании сравнивали лечение HCQ в сочетании с SOC с только SOC у 150 инфицированных пациентов, которые были случайным образом распределены в две группы (75 на группу).Первичной конечной точкой исследования была отрицательная частота конверсии SARS-CoV-2 за 28 дней, и исследователи не обнаружили разницы в этом параметре между группами (расчетная разница между SOC плюс HCQ и SOC 4,1%; 95% доверительный интервал, – От 10,3% до 18,5%). Вторичными конечными точками были улучшение симптомов заболевания, таких как температура в подмышечных впадинах ≤36,6 ° C, SpO2> 94% в помещении, и исчезновение таких симптомов, как одышка, кашель и боль в горле. Среднее время облегчения симптомов было одинаковым в разных условиях (19 дней в HCQ + SOC по сравнению с 21 днем в SOC, p = 0.97). Кроме того, 30% пациентов, получавших SOC + HCQ, сообщили о неблагоприятных исходах по сравнению с 8,8% пациентов, получавших только SOC, причем наиболее частым неблагоприятным исходом в группе SOC + HCQ была диарея (10% против 0% в группе SOC, p = 0,004). Однако есть несколько факторов, ограничивающих интерпретируемость этого исследования. Большинство включенных в исследование пациентов имели симптомы легкой и средней степени тяжести (98%), а средний возраст составлял 46 лет. SOC в этом исследовании включал использование противовирусных препаратов (лопинавир-ритонавир, арбидол, осельтамивир, виразол, энтекавир, ганцикловир и интерферон). alfa), что, как отмечают авторы, может повлиять на результаты.Таким образом, они отмечают, что идеальный SOC должен был бы исключить использование противовирусных препаратов, но что прекращение противовирусного лечения вызывало этические проблемы во время проведения исследования. В этом испытании образцы, использованные для проверки наличия вируса SARS-CoV-2, были собраны из верхних дыхательных путей, и авторы указали, что использование образцов верхних дыхательных путей могло дать ложноотрицательные результаты (например, [133] ). Еще одно ограничение исследования, которое признают авторы, заключалось в том, что лечение HCQ начиналось в среднем с 16-дневной задержкой от появления симптомов.Тот факт, что это исследование было открытым и в нем отсутствовала интерпретация ограничений плацебо, и необходим дополнительный анализ, чтобы определить, снижает ли HCQ воспалительную реакцию. Следовательно, несмотря на некоторые потенциальные области исследований, выявленные в апостериорном анализе , это исследование нельзя интерпретировать как поддержку HCQ в качестве терапевтического средства против COVID-19. Это исследование не предоставило поддержки HCQ против COVID-19, поскольку не было различий между двумя группами ни по отрицательной сероконверсии через 28 дней, ни по облегчению симптомов, и, фактически, более серьезные неблагоприятные исходы были зарегистрированы в группе, получавшей HCQ.
Дополнительные доказательства получены из ретроспективного анализа [134], в ходе которого были изучены данные 368 пациентов с COVID-19 во всех медицинских центрах Управления здравоохранения ветеранов США. В исследовании ретроспективно изучалось влияние приема HCQ (n = 97), HCQ + AZ (n = 113) и отсутствия HCQ (n = 158) на 368 пациентах. Основными оцениваемыми исходами были смерть и необходимость искусственной вентиляции легких. Всем пациентам оказывалась стандартная поддерживающая терапия. Из-за низкой представленности женщин (N = 17) в имеющихся данных в анализ были включены только мужчины, а средний возраст составил 65 лет.Уровень смертности составил 27,8% в группе лечения только HCQ, 22,1% в группе лечения HCQ + AZ и 14,1% в группе без HCQ. Эти данные указывают на статистически значимое повышение риска смерти для группы только HCQ по сравнению с группой без HCQ (скорректированный HR: 2,61, p = 0,03), но не для группы HCQ + AZ по сравнению с группой без HCQ. Группа -HCQ (скорректированный HR: 1,14; p = 0,72). Кроме того, риск вентиляции был одинаковым во всех трех группах (скорректированный ЧСС: 1,43, p = 0.48 (HCQ) и 0,43, p = 0,09 (HCQ + AZ) по сравнению с отсутствием HCQ). Таким образом, исследование показало доказательства связи между повышенной смертностью и HCQ в этой когорте пациентов с COVID-19, но не изменило частоту искусственной вентиляции легких среди условий лечения. Исследование имело несколько ограничений: оно не было рандомизированным, а исходные показатели жизненно важных функций, лабораторные анализы и употребление отпускаемых по рецепту лекарств значительно различались в трех группах. Все эти факторы потенциально могут повлиять на результат лечения.Кроме того, авторы признают, что действие препаратов может быть различным у женщин и детей, поскольку эти субъекты не участвовали в исследовании. Сообщаемый результат о том, что HCQ + AZ более безопасен, чем HCQ, противоречит результатам предыдущего крупномасштабного анализа двадцатилетних записей, которые показали, что HCQ + AZ чаще связаны с сердечной аритмией, чем только HCQ [128]; вызвано ли это несоответствие патологией COVID-19, зависит от возраста или пола или является статистическим артефактом, в настоящее время неизвестно.
Наконец, 8 октября 2020 г. были опубликованы результаты исследования RECOVERY. В этом исследовании использовался рандомизированный открытый дизайн для изучения эффектов HCQ по сравнению с SOC в 176 больницах Соединенного Королевства [135]. В этом большом исследовании приняли участие 11 197 госпитализированных пациентов, чьи врачи считали, что участие в нем не повредит им. Пациенты были рандомизированы либо в контрольную группу, либо в одну из групп лечения, причем в контрольную группу было включено в два раза больше пациентов, чем в любую группу лечения.Из числа пациентов, подходящих для получения HCQ, 1561 были рандомизированы в группу HCQ, а 3155 были рандомизированы в группу контроля. Демографические данные группы HCQ и контрольной группы были схожими с точки зрения среднего возраста (65 лет), доли женщин (примерно 38%), этнического состава (73% против 76% белых) и распространенности ранее существовавших состояний (56%). % против 57% в целом). В группе исследования HCQ пациенты получали 800 мг на исходном уровне и снова через 6 часов, затем 400 мг через 12 часов и каждые последующие 12 часов.Первичным анализируемым исходом была смертность от всех причин, а статистические данные о пациентах сообщались врачами при выписке или смерти, или же через 28 дней после введения HCQ, если они оставались госпитализированными. Вторичным оцениваемым исходом был комбинированный риск прогрессирования до инвазивной искусственной вентиляции легких или смерти в течение 28 дней. По рекомендации внешнего комитета по мониторингу данных, часть исследования HCQ была пересмотрена на раннем этапе, что привело к его закрытию из-за отсутствия поддержки HCQ в качестве лечения COVID-19.Показатели смертности, связанной с COVID-19, о которых сообщалось в исследовании RECOVERY, не различались между контрольной группой и группой HCQ (соотношение показателей 1,09; 95% ДИ от 0,97 до 1,23; p = 0,15), но пациенты, получавшие HCQ, были незначительно с большей вероятностью умрут от сердечных приступов (0,4 процентных пункта). Пациенты, получавшие HCQ, также имели более длительную госпитализацию, чем пациенты, получающие обычную помощь, с меньшей вероятностью быть выписанными живыми в течение 28 дней (соотношение частот 0,90; 95% ДИ, 0,83–0,98) и с большей вероятностью перешли на искусственную вентиляцию легких. или смерть (коэффициент риска 1.14; 95% ДИ, от 1,03 до 1,27). Таким образом, это крупномасштабное исследование основано на исследованиях, проведенных в Соединенных Штатах и Китае, чтобы предположить, что HCQ не является эффективным лечением и на самом деле может негативно повлиять на пациентов с COVID-19 из-за своих побочных эффектов. Таким образом, хотя ни одно из исследований не было слепым, их совместное изучение дает понять, что имеющиеся доказательства указывают на значительные опасности, связанные с назначением HCQ госпитализированным пациентам с COVID-19, но не подтверждают его эффективность.
Еще одним рассмотренным возможным терапевтическим применением HCQ было лечение легких случаев COVID-19 у здоровых людей. Эта возможность была оценена в ходе рандомизированного открытого многоцентрового анализа, проведенного в Каталонии (Испания) [136]. В этот анализ были включены взрослые от 18 лет и старше, которые испытывали легкие симптомы COVID-19 менее пяти дней. Участники были рандомизированы в группу HCQ (N = 136) и контрольную группу (N = 157), и участникам группы лечения вводили 800 мг HCQ в первый день лечения, а затем по 400 мг в каждый из следующих шести дней. дней.Первичным оцениваемым исходом был клиренс вируса на 3-й и 7-й дни после начала лечения, а вторичными исходами – клиническое прогрессирование и время до полного исчезновения симптомов. Не было обнаружено значительных различий между двумя группами: разница в вирусной нагрузке между HCQ и контрольной группами составляла 0,01 (95% ДИ, от -0,28 до 0,29) в день 3 и -0,07 (95% ДИ от -0,44 до 0,29) в день. 7, относительный риск госпитализации составил 0,75 (95% ДИ, от 0,32 до 1,77), а разница во времени до полного исчезновения симптомов составила -2 дня ( p = 0.38). Таким образом, это исследование предполагает, что HCQ не улучшает выздоровление от COVID-19 даже у здоровых взрослых пациентов с легкими симптомами.
В первоначальном исследовании возможного профилактического применения HCQ использовался рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый дизайн для анализа профилактического введения HCQ [137]. Бессимптомные взрослые в США и Канаде, которые подверглись воздействию SARS-CoV-2 в течение последних четырех дней, были включены в онлайн-исследование, чтобы оценить, влияет ли введение HCQ в течение пяти дней на вероятность развития симптомов COVID-19 в течение 14 лет. -дневной период.Из участников 414 получали HCQ и 407 получали плацебо. Между двумя группами не наблюдалось значительных различий в частоте симптоматических заболеваний (11,8% HCQ, 14,3% плацебо, p = 0,35). Состояние HCQ было связано с побочными эффектами, при этом 40,1% пациентов сообщили о побочных эффектах по сравнению с 16,8% в контрольной группе ( p <0,001). Однако, вероятно, из-за большого количества медицинских работников (66% участников) и хорошо известных побочных эффектов, связанных с HCQ, большое количество участников смогли правильно определить, получали ли они HCQ или плацебо (46.5% и 35,7% соответственно). Кроме того, из-за отсутствия диагностических тестов только 20 из 107 случаев были подтверждены с помощью теста на основе ПЦР и дали положительный результат на SARS-CoV-2. Остальные были классифицированы как «вероятные» или «возможные» группой из четырех врачей, которые не знали о статусе лечения. Одним из возможных затруднений является то, что пациент с одним или несколькими симптомами, включая диарею, был определен как «возможный» случай, но диарея также является частым побочным эффектом HCQ.Кроме того, в четырех из двадцати ПЦР-подтвержденных случаев симптомы не развились до завершения периода наблюдения, что позволяет предположить, что 14-дневный испытательный период, возможно, был недостаточно продолжительным или что некоторые участники также столкнулись со случаями вторичного воздействия. Наконец, в дополнение к молодому возрасту участников этого исследования, который варьировался от 32 до 51, были возможные препятствия для генерализации, внесенные процессом отбора, поскольку в исследование были включены 2237 пациентов, которые соответствовали критериям отбора, но уже имели симптомы к 4-му дню. в отдельном исследовании.Следовательно, вероятно, что бессимптомные случаи были чрезмерно представлены в этой выборке, что не могло бы быть обнаружено на основе используемых диагностических критериев. Таким образом, хотя это исследование действительно представляет собой первую попытку провести рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния HCQ на профилактику COVID-19 после воздействия SARS-CoV-2 на большой выборке, отсутствие тестов ПЦР и нескольких другие конструктивные недостатки существенно затрудняют интерпретацию результатов. Однако, в соответствии с результатами терапевтических исследований, снова не было обнаружено доказательств, свидетельствующих о влиянии HCQ на COVID-19.
Во втором исследовании [138] изучали эффект введения HCQ медицинским работникам в качестве предконтактной профилактики. Основным оцениваемым исходом было преобразование статуса SARS-CoV-2 в положительный статус SARS-CoV-2 в течение 8-недельного периода исследования. Это исследование также было рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым, и оно стремилось устранить некоторые ограничения первого профилактического исследования. Цель заключалась в том, чтобы привлечь 200 медицинских работников, преимущественно тех, которые работают с пациентами с COVID-19, в двух больницах системы больниц Пенсильванского университета в Филадельфии, штат Пенсильвания.Участники были рандомизированы 1: 1 для получения 600 мг HCQ в день или плацебо, а их инфекционный статус SARS-CoV-2 и статус антител оценивались с помощью ОТ-ПЦР и серологического тестирования, соответственно, на исходном уровне, через 4 недели и через 8 дней. недели после начала периода лечения. Статистический дизайн исследования учитывал промежуточный анализ 50 и 100 участников в случае, если эффективность или бесполезность HCQ для профилактики стала очевидной до завершения набора. В исследование вошли 139 человек, которые составляли довольно молодую (средний возраст 33 года) группу, состоящую в основном из белых, женщин и без ранее существовавших заболеваний.Во втором промежуточном анализе COVID-19 заразилось больше людей в группе лечения, чем в контрольной группе (4 против 3), в результате чего расчетный z-показатель упал ниже заранее установленного порога бесполезности. В результате испытание было прекращено досрочно, что дало дополнительные доказательства против использования HCQ для профилактики.
Ранние данные in vitro показали, что HCQ может быть эффективным терапевтическим средством против SARS-CoV-2 и COVID-19, что привело к значительному вниманию средств массовой информации и общественному интересу к его потенциалу как лечебно-профилактическое.Первоначально предполагалось, что CQ / HCQ может быть эффективен против SARS-CoV-2 отчасти потому, что CQ и HCQ, как было обнаружено, ингибируют экспрессию CD154 в Т-клетках и снижают передачу сигналов TLR, которая приводит к продукции pro- воспалительные цитокины [139]. В клинических испытаниях COVID-19 чаще использовался HCQ, а не CQ, потому что он предлагает преимущества, заключающиеся в том, что он дешевле и имеет меньше побочных эффектов, чем CQ. Однако исследования не нашли поддержки положительного влияния HCQ на пациентов с COVID-19.Уже было проведено множество клинических исследований для оценки HCQ как терапевтического средства от COVID-19, и многие другие исследования еще продолжаются. На сегодняшний день ни в одном из этих исследований не использовались рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые планы с большим размером выборки, что было бы золотым стандартом. Несмотря на конструктивные ограничения (которые с большей вероятностью приведут к ложным срабатываниям, чем к ложным отрицаниям), первоначальный оптимизм по поводу HCQ в значительной степени рассеялся. Наиболее методологически строгий анализ HCQ как профилактического средства [137] не выявил существенных различий между группами лечения и контроля, и глобальное исследование ВОЗ «Солидарность» аналогичным образом сообщило об отсутствии влияния HCQ на смертность [31].Таким образом, HCQ / CQ вряд ли будут эффективными терапевтическими или профилактическими средствами против COVID-19. Кроме того, одно исследование выявило повышенный риск смерти у пожилых мужчин, получающих HCQ, а введение HCQ и HCQ + AZ не уменьшило использование механической вентиляции у этих пациентов [134]. Использование HCQ для лечения COVID-19 может также привести к нехватке противомалярийных или противоревматических средств, если его эффективность была подтверждена документально. Несмотря на значительное раннее внимание, эти препараты оказались неэффективными против COVID-19.Несколько стран в настоящее время удалили CQ / HCQ из своих SOC для COVID-19 из-за отсутствия доказательств эффективности и частоты побочных эффектов.
Дексаметазон (9α-фтор-16α-метилпреднизолон) – синтетический кортикостероид, который связывается с рецепторами глюкокортикоидов [140,141]. Он был впервые синтезирован в конце 1950-х годов как противовоспалительное средство и использовался для лечения РА и других воспалительных состояний [142, 143], включая аллергию и астму [144]. Стероиды, такие как дексаметазон, широко доступны и доступны по цене, и их часто используют для лечения внебольничной пневмонии [145].В клиническом исследовании, начавшемся в 2012 году, недавно сообщалось, что дексаметазон может улучшить исходы у пациентов с ОРДС [146]. Однако метаанализ небольшого количества доступных данных о дексаметазоне как о лечении SARS показал, что на самом деле это может быть связано с причинением вреда пациенту [147]; эти результаты могли быть искажены тем фактом, что все изученные исследования были наблюдательными, а большое количество неубедительных исследований не было включено [148].
Дексаметазон действует как противовоспалительное средство, связываясь с рецепторами глюкокортикоидов с более высоким сродством, чем эндогенный кортизол [149].Чтобы понять, как дексаметазон уменьшает воспаление, необходимо широко рассмотреть стрессовую реакцию. В ответ на стресс кортикотропин-рилизинг-гормон стимулирует высвобождение нейромедиаторов, известных как катехоламины, таких как адреналин, и стероидных гормонов, известных как глюкокортикоиды, таких как кортизол [150, 151]. Хотя катехоламины часто связаны с реакцией «бей или беги», конкретная роль, которую играют глюкокортикоиды, менее ясна, хотя считается, что они важны для восстановления гомеостаза [152].Иммунный вызов – это стрессор, который, как известно, тесно взаимодействует со стрессовой реакцией. Таким образом, иммунная система может взаимодействовать с центральной нервной системой; например, макрофаги могут как реагировать, так и продуцировать катехоламины [150]. Кроме того, производство как катехоламинов, так и глюкокортикоидов связано с ингибированием провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-12 и фактор некроза опухоли-α (TNFα), и стимуляцией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, Это означает, что реакция на стресс может регулировать воспалительную иммунную активность [151].Было обнаружено, что введение дексаметазона соответствует дозозависимому ингибированию продукции IL-12, но не влияет на IL-10 [153]; тот факт, что эти отношения могут быть нарушены при введении антагониста глюкокортикоидных рецепторов, предполагает, что они регулируются самим рецептором [153]. Таким образом, введение дексаметазона при COVID-19, вероятно, будет имитировать высвобождение глюкокортикоидов эндогенно во время стресса, что приводит к связыванию синтетического стероида с рецептором глюкокортикоидов и связанному с этим ингибированию выработки провоспалительных цитокинов.В этой модели дексаметазон уменьшает воспаление, стимулируя биологический механизм, который уменьшает воспаление после такой угрозы, как иммунный вызов.
Иммунодепрессанты, такие как стероиды, обычно противопоказаны при инфекции [154], но поскольку COVID-19 приводит к гипервоспалению, которое, по-видимому, способствует смертности через повреждение легких, иммуносупрессия может быть полезным подходом к лечению [155]. Решение о том, следует ли и / или когда бороться с гипервоспалением с помощью иммуносупрессии в условиях COVID-19, было предметом интенсивных дискуссий, поскольку риски подавления противовирусного иммунитета необходимо было сопоставить с полезными противовоспалительными эффектами [156].В результате в руководствах на ранних этапах пандемии обычно рекомендуется избегать лечения пациентов с COVID-19 кортикостероидами, такими как дексаметазон [147].
Применение дексаметазона для лечения COVID-19 оценивалось в рамках многосайтового исследования RECOVERY в Соединенном Королевстве [157]. Более 6000 госпитализированных пациентов с COVID-19 были распределены в группы SOC или лечения (дексаметазон) испытания с соотношением 2: 1. Во время рандомизации некоторые пациенты получали ИВЛ (16%), другие получали неинвазивный кислород (60%), а третьи дышали независимо (24%).Пациентам в группе лечения вводили дексаметазон перорально или внутривенно по 6 мг в день в течение до 10 дней. Первичной конечной точкой было состояние пациента через 28 дней после рандомизации (смертность, выписка или продолжение госпитализации), а вторичные проанализированные исходы включали прогрессирование до инвазивной механической вентиляции легких за тот же период. Показатель 28-дневной смертности в экспериментальной группе был ниже, чем в группе SOC (21,6% против 24,6%, p <0.001). Однако этот результат был обусловлен различиями в смертности среди пациентов, получавших искусственную вентиляцию легких или дополнительный кислород в начале исследования. В отчете указано, что дексаметазон снижает 28-дневную смертность по сравнению с SOC у пациентов, которые находились на ИВЛ (29,3% против 41,4%) и среди тех, кто получал кислородную добавку (23,3% против 26,2%) при рандомизации, но не у пациентов, которые дышали. самостоятельно (17,8% против 14,0%). Одна из возможных причин затруднения заключается в том, что пациенты, получающие искусственную вентиляцию легких, как правило, были моложе пациентов, не получавших респираторной поддержки (в среднем на 10 лет), и имели симптомы в течение более длительного периода.Однако поправка на возраст не изменила выводов, хотя было обнаружено, что продолжительность симптомов в значительной степени связана с эффектом введения дексаметазона. Эти результаты также предполагают, что дексаметазон может снижать прогрессирование до ИВЛ, особенно среди пациентов, получавших кислородную поддержку при рандомизации. Таким образом, это крупное, рандомизированное и многоцентровое, хотя и не плацебо-контролируемое исследование предполагает, что введение дексаметазона пациентам, которые не могут самостоятельно дышать, может значительно улучшить результаты выживаемости.Кроме того, дексаметазон является широко доступным и доступным по цене лекарством, что вселяет надежду на то, что его можно будет сделать доступным для пациентов с COVID-19 во всем мире.
Результаты анализа дексаметазона в исследовании RECOVERY позволяют предположить, что этот терапевтический препарат эффективен в первую очередь у пациентов, которые испытывали симптомы в течение как минимум семи дней, и пациентов, которые не дышали самостоятельно [158]. Метаанализ, в котором оценивались результаты исследования RECOVERY наряду с исследованиями других кортикостероидов, таких как гидрокортизон, аналогично пришел к выводу, что кортикостероиды могут быть полезны для пациентов с тяжелой формой COVID-19, получающих кислородную терапию [159].Таким образом, кажется вероятным, что дексаметазон полезен для лечения воспаления, связанного с иммунопатией или синдромом высвобождения цитокинов (CRS), который является состоянием, вызванным пагубной гиперактивацией иммунной системы [1]. Фактически, для лечения СВК иногда используются кортикостероиды, такие как дексаметазон [160]. Неудивительно, что введение иммунодепрессанта было бы наиболее полезным, когда иммунная система была нарушена в направлении воспаления. Однако неудивительно, что необходимо соблюдать осторожность при назначении иммунодепрессанта пациентам, борющимся с вирусной инфекцией.В частности, высказывались опасения, что лечение дексаметазоном может повысить восприимчивость пациентов к сопутствующим (например, нозокомиальным) инфекциям [161]. Кроме того, препарат потенциально может замедлить выведение вируса и подавить способность пациентов вырабатывать антитела к SARS-CoV-2 [147, 161], при этом отсутствие данных о клиренсе вируса считается основным ограничением исследования RECOVERY [162]. Кроме того, дексаметазон был связан с побочными эффектами, включая психоз, глюкокортикоид-индуцированный диабет и аваскулярный некроз [147], и в исследовании RECOVERY не сообщалось о результатах с достаточной детализацией, чтобы можно было определить, наблюдали ли они аналогичные осложнения.Было обнаружено, что эффекты дексаметазона различаются среди населения, особенно в странах с высоким доходом по сравнению со средним или низким доходом [163]. Однако с тех пор, как были опубликованы результаты исследования RECOVERY, были предложены стратегии применения дексаметазона наряду с более целенаправленным лечением, чтобы минимизировать вероятность негативных побочных эффектов [161]. Учитывая доступные данные, дексаметазон в настоящее время является наиболее многообещающим средством лечения тяжелой формы COVID-19.
Для определения влияния малопотребляющего, легко распространяемого компьютерного обучающего процесса в процессе командной работы на командное поведение и эффективность ухода за пациентами в командах кода.Рандомизированное сравнительное испытание компьютерного обучения командной работе и обучения плацебо проводилось с августа 2010 года по март 2011 года. Это исследование проводилось в симуляторе в Центре клинических навыков семьи Кадо Медицинской школы государственного университета Уэйна. Участники (n = 231) были студентами-медиками четвертого курса и резидентами первого, второго и третьего курсов скорой медицинской помощи в Государственном университете Уэйна. Каждый участник был распределен в команду от четырех до шести человек (nteams = 45).Команды были случайным образом распределены для прохождения либо 25-минутного компьютерного учебного модуля, нацеленного на соответствующее реанимационное командное поведение, либо учебного модуля плацебо. Командная работа и поведение при уходе за пациентами записывались на видео во время высокоточной имитации реанимации пациентов и кодировались обученными оценщиками, не имеющими отношения к назначению условий и гипотезам исследования. Элементы поведения при совместной работе (например, «результаты рентгенограммы грудной клетки переданы команде» и «член группы помогает с подготовкой к интубации») были стандартизированы перед объединением для создания общих оценок совместной работы.Точно так же элементы ухода за пациентом («правильно интерпретированная рентгенограмма грудной клетки»; «время до начала компрессионных сжатий») были стандартизированы перед объединением для создания общих оценок ухода за пациентом. Экспертные обзоры предметной области и пилотное тестирование содержания сценария, элементов командной работы и пунктов ухода за пациентами предоставили доказательства валидности содержания. При контроле значимого с медицинской точки зрения опыта членов команды, команды в условиях обучения продемонстрировали лучшую командную работу (F [1, 42] = 4,81, p <0,05; ηp = 10%) и уход за пациентами (F [1, 42] = 4.66, р <0,05; ηp = 10%), чем команды в условиях плацебо. Компьютерное командное обучение положительно влияет на командную работу и уход за пациентами во время имитации реанимации пациентов. Это мероприятие по обучению команд с низким уровнем ресурсов может помочь решить проблемы распространения и устойчивости, связанные с более крупными и более дорогостоящими программами командного обучения.
Greeting
Mike and Helen.
What’s the title of the lesson? Why?